L'era De Laurentiis
La società prese parte alla Serie C1 2004-2005. In quella stagione la squadra - costretta anche ad una campagna acquisti effettuata in tempi ristretti - terminò il girone di andata a due punti dalla zona play-off. Con gli acquisti di calciatori di buon livello come Emanuele Calaiò, Inácio Piá e Marco Capparella ed in seguito all'esonero del tecnico Giampiero Ventura (cui subentra Edoardo Reja), il Napoli arrivò terzo alla fine del campionato, ma perse la finale play-off contro l'Avellino, pareggiando 0-0 in casa e perdendo 2-1 ad Avellino. L'intera estate venne vissuta con la speranza, rivelatasi poi vana, di un ripescaggio in cadetteria.
Nella stagione 2005-06, il Napoli, grazie anche agli acquisti di Gennaro Iezzo, Rubén Maldonado e Mariano Bogliacino, ebbe un ottimo avvio sia in campionato che in Coppa Italia, competizione nella quale venne eliminato solo agli ottavi di finale dalla Roma (prima aveva eliminato Pescara, Reggina e Piacenza). Gli azzurri vennero promossi nella serie cadetta con un notevole distacco sulle inseguitrici, con quattro giornate d'anticipo sulla fine della stagione regolare con Emanuele Calaiò che si mise in evidenza segnando diciotto reti.
Al termine della stagione, il 23 maggio 2006, il presidente De Laurentiis, mantenendo la promessa fatta all'atto della sua acquisizione del titolo sportivo dalle mani del tribunale, restituì al club la denominazione originaria di Società Sportiva Calcio Napoli, volutamente non utilizzata nei due campionati di terza serie. L'ultimo atto della stagione fu la finale di Supercoppa di Serie C1 persa contro lo Spezia: nella doppia finale prevalse la squadra ligure grazie allo 0-0 interno nella gara d'andata e all'1-1 al "San Paolo".
Nel campionato 2006-07 l'obiettivo fu il salto di categoria in un torneo interessante e difficile, a causa della presenza di squadre di ottimo valore, prima fra tutte la Juventus (retrocessa in serie cadetta in seguito a Calciopoli). Per puntare alla promozione vennero acquistati calciatori di valore come Paolo Cannavaro (fratello minore di Fabio Cannavaro) e Samuele Dalla Bona e giocatori di sicura affidabilità come Maurizio Domizzi, Christian Bucchi (capocannoniere della Serie B 2005-2006), il giovane difensore austriaco György Garics ed il trequartista Roberto De Zerbi.
In campionato la squadra si mantenne costantemente nelle prime tre posizioni; infine, registrata la promozione della Juventus, il Napoli giunse al confronto diretto dell'ultima giornata, in casa del Genoa, secondo in classifica e con un punto di vantaggio proprio sui liguri. Il pareggio a reti bianche di Marassi e il concomitante pareggio del Piacenza (unica squadra che era ancora in gioco per eventuali play-off), fu sufficiente a garantire sia al Napoli che al Genoa la promozione diretta, festeggiata insieme dalle due tifoserie (gemellate dal 1982) da troppo tempo lontane dal massimo palcoscenico calcistico nazionale.
Per il ritorno in Serie A, il Napoli modificò leggermente la propria politica gestionale, puntando ancor di più, rispetto al passato, su giovani talenti che consentissero con basse spese di avere buoni rendimenti immediati e futuri - in primis l'attaccante argentino Ezequiel Lavezzi, il centrocampista slovacco Marek Hamšík e il mediano uruguaiano Walter Gargano - affiancandoli a giocatori di esperienza come Manuele Blasi, Marcelo Zalayeta e Matteo Contini; in panchina venne confermato Reja, che divenne uno dei tecnici più longevi della storia del club. Nel mercato di gennaio, poi, vennero acquistati Daniele Mannini e Fabiano Santacroce dal Brescia, Michele Pazienza dalla Fiorentina e Nicolas Navarro dall'Argentinos Juniors.
In campionato, il Napoli superò squadre importanti come Inter, Milan e Juventus e chiuse all'ottavo posto con 50 punti, centrando la qualificazione per l'Intertoto dopo quasi 14 anni dall'ultima partecipazione in una competizione europea. In Coppa Italia gli azzurri vennero eliminati dalla Lazio agli ottavi di finale (3-2 in totale: 2-1 a Roma e 1-1 a Napoli). Il capocannoniere azzurro in campionato fu il ventenne centrocampista Marek Hamšík con 9 reti.
In vista della stagione successiva, Pierpaolo Marino mise a segno cinque acquisti: Leandro Rinaudo dal Palermo, Christian Maggio dalla Sampdoria, Germán Denis dall'Independiente, Salvatore Aronica dalla Reggina, Andrea Russotto arrivato con la formula del prestito con diritto di riscatto dal Bellinzona e confermò per il quarto anno di fila Reja come allenatore. Nel mercato di gennaio venne invece messo a segno l'acquisto di Jesús Dátolo dal Boca Juniors, mentre dalla lista degli svincolati viene ingaggiato il portiere Luca Bucci.
Superati i greci del Panionios in Intertoto (arrivata alla sua ultima edizione) e gli albanesi del Vllaznia nei preliminari di UEFA, il Napoli si qualificò per il tabellone principale, dove venne eliminato dal Benfica al primo turno. In Coppa Italia la squadra uscì ai calci di rigore contro la Juventus nei quarti di finale. In campionato gli azzurri partirono con notevole slancio (20 punti nelle prime 9 giornate) e chiusero il girone di andata al quinto posto, ma un clamoroso tracollo portò la squadra a tre mesi e mezzo senza vittorie; ne fece le spese il tecnico Reja, esonerato dopo più di 4 anni di militanza sulla panchina azzurra e sostituito dall'ex CT della Nazionale Roberto Donadoni. Il Napoli raccolse appena 13 punti nel girone di ritorno, chiudendo il campionato al 12º posto con 46 punti. Marek Hamšík si confermò capocannoniere dei partenopei con 9 reti.
La società partenopea decise di voltare pagina e intervenne con decisione sul mercato: arrivarono Fabio Quagliarella, Luca Cigarini, Hugo Campagnaro, Juan Camilo Zúñiga, Morgan De Sanctis e l'attaccante austriaco Erwin Hoffer. Sul fronte partenze, le cessioni più rilevanti furono quelle di Daniele Mannini (passato in comproprietà alla Sampdoria nell'ambito dell'operazione Campagnaro), Manuele Blasi e Marcelo Zalayeta, ceduti in prestito rispettivamente a Palermo e Bologna.
L'inizio di campionato sembrò però ricalcare il rendimento mediocre della stagione precedente, e così venne rivoluzionata la struttura societaria: il 28 settembre 2009 si interruppe consensualmente, dopo 5 anni, con il DG Pierpaolo Marino, colui che aveva affiancato De Laurentiis fin dai primissimi -difficili- giorni di vita della nuova società, nonostante il contratto rinnovato solo pochi mesi prima. Stessa sorte toccò a Roberto Donadoni, sollevato dall'incarico il 6 ottobre 2009 dopo aver raccolto 7 punti in 7 partite e sostituito con Walter Mazzarri. Contemporaneamente, dalla Reggina arrivò il Direttore Sportivo Riccardo Bigon, figlio di Alberto, allenatore del secondo scudetto azzurro.
Sotto la guida del tecnico toscano il Napoli inanellò una serie di 15 risultati utili consecutivi, tra cui le vittorie in casa di Fiorentina e Juventus, che permisero ai partenopei di chiudere il girone d'andata al terzo posto, eventualità che non si verificava dalla stagione 1991-1992. Nonostante una leggera flessione nel girone di ritorno, il Napoli chiuse il torneo al 6º posto con 59 punti, miglior risultato dalla stagione 1993-1994 e record di punti in massima serie con i 3 punti per vittoria, garantendosi così l'accesso diretto all'Europa League. Per il terzo campionato consecutivo, Marek Hamšík fu il capocannoniere della squadra (12 gol).
Nella stagione seguente, confermato Mazzarri alla guida tecnica, il Napoli puntò sulla conferma dell'ossatura della squadra cui venne aggiunto l'attaccante uruguaiano Edinson Cavani, proveniente dal Palermo, con la conseguente cessione di Fabio Quagliarella alla Juve, con conseguenti polemiche dei tifosi sia verso la società che verso il giocatore, reo di aver accettato la corte di uno storico nemico. Cavani però si rese protagonista di una stagione dal notevole rendimento, caratterizzata da 26 gol in campionato (battuto il precedente record di Antonio Vojak) e 33 complessivi in stagione, che contribuirono a mantenere la squadra azzurra costantemente ai vertici della classifica; il Napoli è comunemente designato come principale avversario del Milan nella lotta-scudetto, e l'inseguimento dura fino al finale di campionato, che la squadra conclude al terzo posto (70 punti, nuovo record con i 3 punti per vittoria) e alla conseguente partecipazione diretta in UEFA Champions League, competizione dalla quale i partenopei mancavano da 21 anni.
Nella stagione 2011-2012 - in vista della quale gli azzurri acquistano, tra gli altri, il centrocampista svizzero Gökhan Inler, proveniente dall'Udinese - il Napoli chiude il campionato al quinto posto. Notevole il rendimento offerto nelle coppe, con gli azzurri che accedono agli ottavi di Champions League dopo aver eliminato il Manchester City nella fase a gironi, cedendo solo di fronte ai futuri campioni del Chelsea; la stagione è caratterizzata soprattutto dalla vittoria della Coppa Italia, la quarta della storia del Napoli, a 22 anni dall'ultimo trofeo e primo alloro della presidenza De Laurentiis e in assoluto del dopo-Maradona: il club partenopeo se l'aggiudica superando per 2 a 0 l'ancora imbattuta Juventus campione d'Italia nella finale unica giocata il 20 maggio 2012 allo Stadio Olimpico di Roma.